L'odierno assetto territoriale della provincia di Campobasso è il risultato di varie modifiche avvenute in epoche diverse e strettamente legato ai confini regionali. Esso, infatti, s'individua in quello che, nell'antichità, fu in parte il territorio dei sanniti pentri e frentani.
A seguito della guerra contro Roma durata oltre cinquant'anni (343-290 a.C.) e delle conseguenti distruzioni di vari insediamenti, e delle decimazioni effettuate da Silla dopo la guerra sociale (82 a.C.), il Sannio, sotto Augusto, fu ripopolato con l'insediamento di quarantamila Apuani e ricondotto agli antichi confini. Escluse le colonie di Bojano, Sepino, Trivento, Larino e Venafro il territorio fu incluso nella Regio IV (quarta regione).
Devastato, successivamente, durante la guerra gotico-bizantina (535-553), saccheggiato dalle bande di Leutari poi sconfitte da Narsete, subì l'invasione longobarda e, nel 570, fu annesso al ducato longobardo di Benevento. La conseguenza fu che i grandi latifondi furono frazionati e i patrimoni ecclesiastici dei vescovati di Bojano, Sepino, Venafro, Trivento, Isernia, Larino e Termoli ridimensionati. Questa volta l'intera area fu divisa in gastaldati i cui signori, pur dipendendo direttamente dal re, esercitavano il potere politico, militare e civile.
Il X secolo vide il consolidamento d'alcune signorie feudali, che accentuarono le proprie tendenze autonomistiche. Con la divisione del ducato di Benevento (847) e con la creazione del principato di Capua (860) sorsero le importanti contee di Venafro (964), di Larino (975), di Trivento (992) e, agli inizi dell'XI secolo, quelle di Bojano, Isernia, Campomarino e Termoli (1022).
Il conte di Bojano, Ugo I de Molinis, secondo alcuni, feudatario normanno di Mulhouse (dal quale avrebbe preso il nome la regione), prevalse su tutti e con una serie di azioni fortunate, ora appoggiando, ora contrastando la penetrazione normanna, restituì gli antichi confini ai territori del Sannio (1053), gettando le basi di una compatta signoria feudale.
Con il conte Ugo II, che contrastò lo sforzo unificativo del re normanno Ruggero II, il Molise si costituì in forma indipendente intorno al 1128.
Federico II, seguendo il suo disegno politico di eliminare o ridurre all'impotenza i grandi feudatari, trasformò il Comitato del Molise in sede di giustizierato che comprendeva anche la Terra di Lavoro. Carlo D'Angiò, divenuto Re di Napoli, non conservò più la vecchia contea del Molise e, nel 1270, la trasferì al regio demanio, dandole in appannaggio, nei suoi maggiori centri, ad alcuni feudatari.
Agli inizi del XVI secolo la regione fu aggregata alla Capitanata, con capitale Lucera.
Nel 1799, con l'avvento della Repubblica Partenopea, si creò una nuova organizzazione amministrativa prendendo, ad esempio, ciò che era stato creato in Francia. La Repubblica fu divisa in dipartimenti che a loro per volta si dividevano in cantoni. Il dipartimento del Sangro fu frazionato in 16 cantoni e precisamente: Lanciano, Ortona, Palena, Atessa, Pescocostanzo, Castel di Sangro, Agnone, Baranello, Campobasso, La Riccia, Trivento, Larino, Termoli, Serra Capriola, Dragonara, il Vasto.
Dopo l'occupazione francese, con decreto del 27/09/1806, Gioacchino Murat staccò il Molise dalla Capitanata rendendolo provincia autonoma con i distretti di Campobasso e di Isernia ai quali si aggiunse, nel 1811, quello di Larino e il Circondario di Agnone per un totale di 134 comuni. Il vecchio contado subì, quindi, le prime modifiche.
Perse i piccoli comuni di Guardiabruna e Castel Guidone che passarono all'Abruzzo ed ottenne Forlì del Sannio, Agnone, Belmonte, Pietrabbondante, Campolattaro, Casalduni, Ponte, Pontelandolfo, Reino, S. Lupo, Bonefro, Campomarino, Colletorto, Guglionesi, Larino, Macchia Valfortore, Monacilioni, Montecilfone, Montelongo, Montenero di Bisaccia, Montorio, Pietracatella, Portocannone, Rotello, S. Giacomo, S. Giuliano di Puglia, S. Martino, S. Croce di Magliano, S. Elia, Termoli, Ururi. Le riforme amministrative post unitarie cambiano, ulteriormente, i confini regionali lungo i bacini del Fortore e del Volturno.
Nel 1861 Il Molise non è riconosciuto come regione e venne, quindi, aggregato all'Abruzzo, con cui formerà un'unica entità amministrativa per altri cento anni. Con decreto del 17 febbraio dello stesso anno, a seguito della costituzione della provincia di Benevento, perde Baselice, Colle, Morcone, Pontelandolfo, S. Croce di Morcone, Campolattaro, Casalduni, Castelpagano, Castelvetere, Cercemaggiore, Circello, Foiano, Reino, S. Lupo e Sassinoro.
Guadagna, in cambio, i Circondari di Castellone, Venafro, Cerro al Volturno, Colli al Volturno, Filignano, Montaquila, Pizzone, Pozzilli, Presenzano, Rocchetta al Volturno, S. Vincenzo al Volturno, Scapoli e Sesto che vengono staccati dalla provincia di Terra di Lavoro. Presenzano ritornò nel 1878 alla provincia originaria a seguito della legge speciale approvata dalla Camera dei Deputati il 18 luglio dello stesso anno.
Con la soppressione della provincia di Caserta, nel periodo fascista, passarono al Molise i comuni di Capriati al Volturno, Ciorlano, Gallo, Letino i quali, dopo il secondo conflitto mondiale, tornarono alla ricostituita provincia di Caserta.
Le lunghe battaglie, iniziate dopo il primo dopoguerra, per l'istituzione di una regione autonoma portarono, a seguito anche della nuova funzione che la Carta Costituzionale repubblicana assegnava alle regioni, alla approvazione della legge costituzionale che, nel dicembre del 1963, sanciva la nascita della regione Molise, staccandola dall'Abruzzo e, quindi, con propria autonomia amministrativa e una sola provincia, Campobasso.
Cinquantadue comuni verranno, poi, distaccati per andare a formare quella d'Isernia, istituita con la legge 2 Febbraio 1970 n. 20. La provincia di Campobasso è estesa 2909 kmq ed ha una popolazione, al 31 Dicembre del 2000, di 235.452 abitanti distribuita su 84 comuni.